Болезнь гентингтона симптомы

Патоморфология болезни Гентингтона

Заболевание Гентингтона характеризуется гибелью нейронов в основном в хвостатом ядре и скорлупе, в некоторой степени кроме этого в коре и других структурах головного мозга. Неспециализированный вес мозга при болезни Гентингтона понижается не только за счет понижения численности нейронов, но благодаря потери белого вещества. В коре громадных полушарий в громаднейшей степени поражаются клетки в слоях V и VI. Выраженность микро- и макроскопических дегенеративных трансформаций (с коррекцией на возраст к моменту смерти) коррелирует с числом повторов ЦАГ. Детальный патоморфологический анализ трансформаций нескольких сотен случаев болезни Гентингтона продемонстрировал, что дегенерация стриатума начинается с дорсомедиальной части хвостатого ядра и дорсолатеральной части скорлупы, а после этого распространяется в вентральном направлении. Разные группы нейронов хвостатого ядра и скорлупы страдают не в однообразной степени. Вставочные нейроны в стриатуме остаются относительно сохранными, но избирательно поражаются кое-какие проекционные нейроны. При ювенильной форме болезни Гентингтона патоморфологические трансформации в стриатуме более выражены и имеют более распространенный темперамент, вовлекая кору громадных полушарий, мозжечок, таламус, бледный шар.

Нейрохимические трансформации при болезни Гентингтона

ГАМК. При нейрохимическом изучении мозга у больных с заболеванием Гентингтона распознано большое понижение концентрации ГАМК в стриатуме. Последующие изучения подтвердили, что при болезни Гентингтона понижается численность ГАМКергических нейронов, и продемонстрировали, что концентрация ГАМК снижена не только в стриатуме, но и в его проекционных территориях — наружном и внутреннем сегментах бледного шара, и тёмной субстанции. В мозге при болезни Гентингтона найдено кроме этого изменение ГАМК-рецепторов посредством изучений связывания рецепторов и гибридизации in situ мРНК Число ГАМК-рецепторов выяснилось умеренно сниженным в хвостатом ядре и скорлупе, но повышено в ретикулярной части тёмной субстанции и наружном сегменте бледного шара, что, возможно, разъясняется денервационной гиперчувствительностью.

Ацетилхолин. Ацетилхолин применяют в качестве нейромедиатора большие нешипо-видные вставочные нейроны в полосатом теле. В ранних посмертных изучениях у больных с заболеванием Гентингтона было распознано понижение активности холинацетылтрансферазы (ХАТ) в стриатуме, что имело возможность свидетельствовать об потере холинергических нейронов. Но в сравнении со большим понижением численности ГАМКергических нейронов, холинергические вставочные нейроны остаются относительно сохранными. Следовательно, плотность ацетилхолинэстераза-позитивных нейронов и активность ХАТ в полосатом теле в действительности относительно повышены, в сравнении с контролем, уравненным по возрасту.

Субстанция Р. Субстанция Р содержится во многих средних шиловидных нейронах полосатого тела, каковые в основном проецируются на внутренний сегмент бледного шара и тёмную субстанцию и в большинстве случаев содержат кроме этого динорфин и ГАМК. Уровень субстанции Р в стриатуме и ретикулярной части тёмной субстанции при болезни Гентингтона снижен. На терминальной стадии заболевания посредством иммуногистохимических изучений распознано большое понижение численности нейронов, содержащих субстанцию Р. На более ранних стадиях нейроны, которые содержат субстанцию Р и проецирующиеся на внутренний сегмент бледного шара, относительно сохранны, если сравнивать с нейронами, проецирующимися на ретикулярную часть тёмной субстанции.

Опиоидные пептиды. Энкефалин содержится в средних шиловидных проекционных ГАМКергических нейронах непрямого пути, проецирующихся на наружный сегмент бледного шара и несущих на себе D2-рецепторы. Посредством иммуногистохимических изучений было продемонстрировано, что на ранней стадии болезни Гентингтона происходит потеря энкефалин-содержащих нейронов, проецирующихся на наружный сегмент бледного шара. Эти клетки, по-видимому, гибнут раньше, чем клетки, которые содержат субстанцию Р и проецирующиеся на внутренний сегмент бледного шара.

Катехоламины. Нейроны, которые содержат биогенные амины (дофамин, серотонин) и проецирующиеся на полосатое тело, находятся в компактной части тёмной субстанции, вентральной покрышке и ядрах шва. Тогда как норадренергические проекции в полосатое тело человека минимальны, уровни серотонина и дофамина (в пересчете на грамм ткани) в стриатуме оказываются повышенными, что говорит о сохранности этих афферентных проекций на фоне выраженной потери собственных нейронов стриатума. Дофаминергические нейроны тёмной субстанции остаются сохранными как при классической, так и при ювенильной формах болезни Гентингтона.

Болезнь гентингтона симптомы

Соматостатин/нейропептид Y и синтетаза оксида азота. Измерение уровня соматостатина и нейропептида Y в стриатуме при болезни Гентингтона распознало их 4-5-кратное повышение, если сравнивать с обычными тканями. Посредством иммуногистохимических изучений констатирована безотносительная сохранность вставочных нейронов стриатума, содержащих нейропептид Y, соматостатин и синтетазу оксида азота. Так, эти нейроны резистентны к патологическому процессу.

Возбуждающие аминокислоты. Высказывалось предположение, что селективная смерть клеток при болезни Гентингтона связана с индуцированным глутаматом нейротоксическим эффектом. Уровни глутамата и хинолиновой кислоты (эндогенный нейротоксин, воображающий собой побочный продукт метаболизма серотонина и являющийся агонистом глугаматных рецпторов) в стриатуме при болезни Гентингтона поменяны незначительно, но недавнее изучение посредством МР спектроскопии распознало in vivo увеличение уровня глутамата. Уровень глиального фермента, важного за синтез хинолиновой кислоты, в стриатуме при болезни Гентингтона увеличен если сравнивать с нормой приблизительно в 5 раз, тогда как активность фермента, снабжающего деградацию хинолиновой кислоты, повышена при болезни Гентингтона лишь на 20-50%. Так, синтез хинолиновой кислоты при болезни Гентингтона возможно повышен.

Изучения рецепторов возбуждающих аминокислот (ВАК) при болезни Гентингтона распознали большое понижение численности NMDA-, АМРА-, каинатных и метаботропных глугаматных рецепторов в стриатуме, и АМРА- и каинатных рецепторов в коре громадных полушарий. На поздней стадии болезни Гентингтона NMDA-рецепторы фактически отсутствовали, на предклинической и ранней стадии отмечалось большое понижение численности этих рецепторов.

Избирательная чувствительность. При болезни Гентингтона избирательно гибнут определенные типы стриарных клеток. Средние шиловидные нейроны, проецирующиеся на наружный сегмент бледного шара и которые содержат ГАМК и энкефалин, гибнут уже на весьма ранней стадии заболевания, равно как и нейроны, которые содержат ГАМК и субстанцию Р и проецирующиеся на ретикулярную часть тёмной субстанции. Потеря нейронов, содержащих ГАМК и энкефалин и проецирующихся на наружный сегмент бледного шара, растормаживает эту структуру, что, со своей стороны, ведет к активному торможению субталамического ядра. Понижением активности субталамического ядра, по-видимому, возможно растолковать хореиформные движения, появляющиеся при болезни Гентингтона. В далеком прошлом как мы знаем, что очаговые поражения субталамического ядра смогут быть обстоятельством хореи. Потеря нейронов, содержащих ГАМК и субстанцию Р и проецирующихся на ретикулярную часть тёмной субстанции, возможно, возможно обстоятельством глазодвигательных нарушений, замечаемых при болезни Гентингтона. Данный путь в норме тормозит нейроны ретикулярной части тёмной субстанции, проецирующиеся на верхние холмики четверохолмия, каковые, со своей стороны, регулируют саккады. При ювенильной форме болезни Гентингтона пути, вышеуказанные, страдают более не легко и, помимо этого, рано утрачиваются стриарные проекции во внутренний сегмент бледного шара.

Белок гентингтин, кодируемый геном, мутация которого приводит к болезни Гентингтона, выявляется в разных структурах головного мозга и других тканях. В норме гентингтин в основном обнаруживается в цитоплазме нейронов. Белок выявляется в большинстве нейронов мозга, но, как показывают последние данные, его содержание выше в матриксных, чем в стриосомных нейронах, а в проекционных нейронах выше, чем во вставочных нейронах. Так, избирательная чувствительность нейронов коррелирует с содержанием в них гентингтина, который в норме представлен в определенных популяциях нейронов.

Как и в мозге больных с заболеванием Гентингтона, у мышей, трансгенных по N-терминальному фрагменту гена болезни Гентингтона с увеличенным числом повторов, гентингтин образует плотные агрегаты в ядрах нейронов. Эти внутриядерные включения формируются в стриарных проекционных (но не во вставочных) нейронах. У трансгенных мышей включения образуются за много дней до появления признаков. Эти сведенья свидетельствуют, что белок гентингтин, содержащий увеличенное число глутаминовых остатков, включение которых кодируют тринуклетидные повторы, либо его фрагмент накапливается в ядре, в следствии может мучиться осуществляемый им контроль клеточных функций.

Лечение болезни Гентингтона

Лечение болезни Гентингтона симптоматическое. Хорею и тревожное возбуждение возможно частично подавить нейролептиками (к примеру, хлорпромазин 25-300 мг вовнутрь 3 раза/ сутки, галоперидол 5-45 мг вовнутрь 2 раза/сутки) либо резерпином 0,1 мг вовнутрь 1 раз/сутки. Дозы увеличивают до максимально переносимых (до появления побочных эффектов, к примеру сонливости, паркинсонизма; для резерпина — гипотензии). Цель эмпирической терапии — уменьшить глутаматергическую передачу через Nметил-О-аспартатрецепторы и поддержать продукцию энергии в митохондриях. Лечение, направленное на повышение ГАМК в головном мозге, неэффективно.

Болезнь гентингтона симптомы

Ответственны генетическое тестирование и консультирование, потому, что симптомы заболевания проявляются уже по окончании детородного возраста. Лиц с положительным домашним анамнезом и тех, кто заинтересован в тестировании, направляют в специализированные центры с учетом всех этических и психологических последствий.

Симптоматическое лечение болезни Гентингтона

Действенного лечения, талантливой останавливать прогрессирование болезни Гентингтона, пока не создано. Много раз проводились опробования тех либо иных лекарственных средств, но взять какое количество-нибудь значимый эффект не удалось. Нейролептики и другие антагонисты дофаминовых рецепторов активно применяются для коррекции психических расстройств и непроизвольных движений у больных с заболеванием Гентингтона. Непроизвольные движения отражают дисбаланс между дофаминергической и ГАМКергической системами. Соответственно, нейролептики употребляются для ослабления излишней дофаминергической активности. Но эти препараты сами по себе смогут вызвать выраженные когнитивные и экстрапирамидные побочные эффекты. К тому же, за исключением тех случаев, в то время, когда у больного начинается психоз либо возбуждение, их эффективность не доказана. Нейролептики довольно часто вызывают либо усугубляют дисфагию либо другие двигательные расстройства. Нейролептики нового поколения, такие как рисперидон, клозапин и оланзапин, смогут быть особенно нужны в лечении болезни Гентингтона, потому, что в меньшей степени вызывают экстрапирамидные побочные эффекты, но способны ослабить параноидный синдром либо повышенную раздражительность.

Болезнь гентингтона симптомы

Тетрабеназин и резерпин кроме этого ослабляют активность дофаминергической системы и могут уменьшать выраженность непроизвольных движений на ранней стадии заболевания. Но эти средства смогут привести к депрессии. Потому, что заболевание само по себе довольно часто приводит к депрессии, это побочное воздействие значительно ограничивает использование резерпина и тетрабеназина. На поздней стадии заболевания клетки, несущие дофаминовые рецепторы, гибнут, исходя из этого эффективность антагонистов дофаминовых рецепторов ослабевает либо теряется.

Нейролептики, антидепрессанты и анксиолитики используются для лечения психоза, депрессии и раздражительности у больных с заболеванием Гентингтона, но их направляться назначать лишь на тот период, в то время, когда у больного вправду имеются эти симптомы. Препараты, каковые смогут быть нужными на одной стадии заболевания, по мере его прогрессирования смогут становиться неэффективными либо кроме того оказывать негативное влияние.

У больных с заболеванием Гентингтона проводились опробования агонистов ГАМК-рецепторов, ввиду того, что при болезни Гентингтона было распознано большое понижение уровня ГАМК в стриатуме, и гиперчувствительность ГАМК-рецепторов в его проекционных территориях. Бензодиазепины оказались действенными в тех случаях, в то время, когда непроизвольные движения и когнитивные нарушения усугублялись стрессом и тревогой. направляться назначать низкие дозы этих препаратов, дабы избежать нежелательного седативного результата. У многих больных с болезни Гентингтона ни один из препаратов не ведет к значительному улучшению качества жизни.

При раннем начале болезни Гентингтона, протекающей с симптомами паркинсонизма, возможно испробовать дофаминергические средства, но их эффективность ограничена. Более того, леводопа может вызывать либо усиливать миоклонию у этих больных. Одновременно с этим баклофен способен уменьшать ригидность у некоторых больных заболеванием Гентингтона.

Болезнь гентингтона симптомы

Предупредительное (нейропротекторное) лечение болезни Гентингтона

Не смотря на то, что генетический недостаток при болезни Гентингтона известен, до сих пор остается неясным, как он ведет к избирательной дегенерации нейронов. Предполагают, что предупредительная терапия, направленная на уменьшение окислительного стресса и эксайтотоксического результата, возможно способна замедлять либо приостанавливать прогрессирование заболевания. Обстановка в чем-то может напоминать гепатолентикулярную дегенерацию, при которой генетический недостаток в течение многих лет оставался малоизвестным, но предупредительная терапия, направленная на вторичный эффект — накопление меди, — приводила к исцелению. Вследствие этого догадка, в соответствии с которой заболевание Гентингтона связана с расстройством энергетического метаболизма и гибелью клеток благодаря эксайтотоксического результата, завлекает особенное внимание. Заболевание само по себе может приводить к гибели клеток за счет внутриядерной агрегации N-терминальных фрагментов гентингтина, нарушающей клеточные и метаболические функции. Подобный процесс может поражать кое-какие группы нейронов в большей степени, чем другие группы, в силу их более высокой чувствительности к эксайтотоксическому повреждению. В этом случае предупредительная терапия антагонистами рецепторов возбуждающих аминокислот либо средствами, дающими предупреждение свободнорадикальное повреждение, будет способна давать предупреждение либо откладывать начало и прогрессирование заболевания. На лабораторных моделях бокового амиотрофического склероза было продемонстрировано, что антиоксидантные средства и антагонисты рецепторов (ВАК) способны замедлять прогрессирование заболевания. Аналогичные подходы смогут быть действенны и при болезни Гентингтона. В настоящее время проводятся испытания антагонистов глутаматных рецепторов и средств, усиливающих функцию комплекса II электроннотранспортной цепи митохондрий.

Оставить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *